Immune cells infected with SARS-CoV-2 can trigger a massive inflammatory response that contributes to severe COVID-19, suggest two papers — one published today in Nature, and a preprint posted online on 1 April.
Since the early days of the pandemic, research has suggested that inflammation leads to significant respiratory distress and other organ damage, hallmarks of severe COVID-19. But scientists have struggled to pinpoint what triggers the inflammation.
The latest studies implicate two types of white blood cells — macrophages in the lungs, and monocytes in the blood — which, once infected with the virus, trigger the inflammation. The studies also provide conclusive evidence that the virus can infect and replicate in immune cells — and reveal how it enters those cells. Evidence of such infections has been mixed until now.
The studies offer a plausible explanation for how severe COVID-19 progresses, says Malik Peiris, a virologist at the University of Hong Kong. “I don’t think it is the only or most important pathway, but it is certainly interesting.”
Still, infected immune cells could offer a potential target for drug development, says Jian Zheng, an immunologist at the University of Iowa in Iowa City.
Overactive response
In the Nature paper1, Judy Lieberman, an immunologist at the Boston Children’s Hospital in Massachusetts, and her colleagues looked at blood samples from people with COVID-19. They found that about 6% of monocytes — ‘early responder’ immune cells that patrol the body for foreign invaders — were undergoing a type of cell death associated with inflammation, known as pyroptosis. To see that many cells dying is unusual, she says, because the body typically gets rid of dead cells quickly.
When the researchers looked at the dying cells, they found they were infected with SARS-CoV-2. They suggest the virus was probably activating inflammasomes, large molecules that trigger a cascade of inflammatory responses that ended in cell death.
The researchers also looked at another type of immune cell, macrophages, in the lungs of people who had died of COVID-19. Because macrophages collect cellular garbage, including viral debris, it has been difficult to show whether macrophages were infected with SARS-CoV-2 or just sopping up this debris. The team found that about a quarter of macrophages had activated inflammasomes, and a fraction of those had indeed been infected with the virus. Other infected lung cells, epithelium, did not display the same response.
The results align with those of the second study, posted on bioRxiv2 and yet to be peer reviewed, by Esen Sefik, an immunologist at the Yale University School of Medicine, New Haven, and her colleagues. They also found that the virus could infect and replicate in macrophages in human lung cells and in a mouse model of the human immune system. The macrophages displayed the same inflammatory response described by Lieberman, and eventually died.
The team also found that giving the mice drugs that blocked inflammasomes prevented severe respiratory distress. The drugs “rescued the mice so they were not as sick”, says Sefik. This suggests that infected macrophages have a role in the pneumonia observed in people with severe COVID-19.
The macrophages’ inflammatory response could be their way of stopping SARS-CoV-2 from replicating, says study co-author Richard Flavell, an immunologist, also at Yale, and the Howard Hughes Medical Institute. When inflammasomes were activated, the virus stopped replicating in the cells. But when the researchers blocked inflammasomes, the macrophages started producing infectious virus particles.
That is a “startling” finding, says Peiris, because it shows that macrophages can assist infection.
But Stanley Perlman, a virologist also at the University of Iowa, says follow-up studies will be needed to work out how important infected immune cells are in inducing severe COVID-19 compared with other possible mechanisms.
Viral entry
Both teams were also able to show how SARS-CoV-2 can enter immune cells. Researchers have been puzzled over this because the cells don’t carry many ACE2 receptors, the virus’s main entry point.
In experiments with human and mouse cells, Sefik and Flavell found that SARS-CoV-2 could get into lung macrophages through the limited number of ACE2 receptors present. But the virus was also sneaking in through another surface protein, known as the Fcγ receptor, with the help of antibodies. When the virus encountered antibodies attached to the Fcy receptor, instead of the virus being disabled, it got scooped up into the cell.
Lieberman says this is also how the virus enters monocytes, which do not have ACE2 receptors. Only monocytes with the Fcγ receptor could be infected.
But Lieberman says that not all antibodies facilitate viral entry. The team found that antibodies produced by people who received the mRNA vaccine developed by Pfizer and BioNTech did not allow monocytes to take up the virus.
That finding is reassuring, given that many people have been vaccinated with mRNA vaccines, says Peiris. But more studies are needed to understand which types of antibodies are facilitating viral uptake by monocytes, and whether vaccines that use other technologies might induce a different response.
Las células inmunitarias infectadas con SARS-CoV-2 pueden desencadenar una respuesta inflamatoria masiva que contribuye a la COVID-19 grave, sugieren dos artículos, uno publicado hoy en Nature y otro publicado en línea el 1 de abril.
Desde los primeros días de la pandemia, las investigaciones han sugerido que la inflamación conduce a una dificultad respiratoria significativa y otros daños en los órganos, características distintivas de la COVID-19 grave. Pero los científicos han tenido dificultades para identificar qué desencadena la inflamación.
Los últimos estudios implican dos tipos de glóbulos blancos (macrófagos en los pulmones y monocitos en la sangre) que, una vez infectados con el virus, desencadenan la inflamación. Los estudios también proporcionan evidencia concluyente de que el virus puede infectarse y replicarse en las células inmunitarias, y revelan cómo entra en esas células. La evidencia de tales infecciones ha sido mixta hasta ahora.
Los estudios ofrecen una explicación plausible de cómo progresa la gravedad del COVID-19, dice Malik Peiris, virólogo de la Universidad de Hong Kong. "No creo que sea el único o más importante camino, pero sin duda es interesante".
Aun así, las células inmunitarias infectadas podrían ofrecer un objetivo potencial para el desarrollo de medicamentos, dice Jian Zheng, inmunólogo de la Universidad de Iowa en la ciudad de Iowa.
Respuesta hiperactiva
En el documento Nature1, Judy Lieberman, inmunóloga del Boston Children's Hospital de Massachusetts, y sus colegas examinaron muestras de sangre de personas con COVID-19. Encontraron que alrededor del 6 % de los monocitos, células inmunitarias de "primera respuesta" que patrullan el cuerpo en busca de invasores extraños, estaban sufriendo un tipo de muerte celular asociada con la inflamación, conocida como piroptosis. Ver que muchas células mueren es inusual, dice, porque el cuerpo normalmente se deshace de las células muertas rápidamente.
Cuando los investigadores examinaron las células moribundas, descubrieron que estaban infectadas con SARS-CoV-2. Sugieren que el virus probablemente estaba activando inflamasomas, moléculas grandes que desencadenan una cascada de respuestas inflamatorias que terminó en la muerte celular.
Los investigadores también analizaron otro tipo de célula inmunitaria, los macrófagos, en los pulmones de las personas que habían muerto de COVID-19. Debido a que los macrófagos recogen basura celular, incluidos los desechos virales, ha sido difícil mostrar si los macrófagos estaban infectados con SARS-CoV-2 o simplemente si estaban llenando estos escombros. El equipo descubrió que alrededor de una cuarta parte de los macrófagos habían activado inflamasomas, y una fracción de ellos habían sido infectadas con el virus. Otras células pulmonares infectadas, el epitelio, no mostraron la misma respuesta.
Los resultados se alinean con los del segundo estudio, publicado en bioRxiv2 y aún no revisados por pares, por Esen Sefik, inmunóloga de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, y sus colegas. También descubrieron que el virus podría infectarse y replicarse en macrófagos en células pulmonares humanas y en un modelo de ratón del sistema inmunitario humano. Los macrófagos mostraron la misma respuesta inflamatoria descrita por Lieberman, y finalmente murieron.
El equipo también descubrió que administrar a los ratones medicamentos que bloqueaban los inflamasomas prevenía la dificultad respiratoria grave. Las drogas "rescataron a los ratones para que no estuvieran tan enfermos", dice Sefik. Esto sugiere que los macrófagos infectados tienen un papel en la neumonía observada en personas con COVID-19 grave.
La respuesta inflamatoria de los macrófagos podría ser su forma de evitar que el SARS-CoV-2 se replique, dice el coautor del estudio, Richard Flavell, inmunólogo, también en Yale, y del Instituto Médico Howard Hughes. Cuando se activaron los inflamasomas, el virus dejó de replicarse en las células. Pero cuando los investigadores bloquearon los inflamasomas, los macrófagos comenzaron a producir partículas de virus infecciosos.
Ese es un hallazgo "asalente", dice Peiris, porque muestra que los macrófagos pueden ayudar a la infección.
Pero Stanley Perlman, virólogo también de la Universidad de Iowa, dice que se necesitarán estudios de seguimiento para averiguar qué tan importantes son las células inmunitarias infectadas para inducir COVID-19 grave en comparación con otros posibles mecanismos.
Entrada viral
Ambos equipos también pudieron mostrar cómo el SARS-CoV-2 puede entrar en las células inmunitarias. Los investigadores se han quedado perplejos sobre esto porque las células no transportan muchos receptores ACE2, el principal punto de entrada del virus.
En experimentos con células humanas y de ratón, Sefik y Flavell descubrieron que el SARS-CoV-2 podría entrar en los macrófagos pulmonares a través del número limitado de receptores ACE2 presentes. Pero el virus también se estaba colando a través de otra proteína de superficie, conocida como el receptor Fcγ, con la ayuda de anticuerpos. Cuando el virus encontró anticuerpos unidos al receptor Fcy, en lugar de que el virus se desactivara, se llevó a la célula.
Lieberman dice que así es como el virus entra en los monocitos, que no tienen receptores ACE2. Solo se podrían infectar monocitos con el receptor Fcγ.
Pero Lieberman dice que no todos los anticuerpos facilitan la entrada viral. El equipo descubrió que los anticuerpos producidos por las personas que recibieron la vacuna de ARNm desarrollada por Pfizer y BioNTech no permitían que los monocitos contrajeran el virus.
Ese hallazgo es tranquilizador, dado que muchas personas han sido vacunadas con vacunas de ARNm, dice Peiris. Pero se necesitan más estudios para entender qué tipos de anticuerpos están facilitando la absorción viral por parte de los monocitos y si las vacunas que utilizan otras tecnologías podrían inducir una respuesta diferente.